內(nèi)容提要：文章匯總了山西省藥品審評中心在第二類創(chuàng)面敷料技術(shù)審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題，并進行描述與分析。以期為醫(yī)療器械注冊申請人準備注冊申報資料及技術(shù)審評人員進行技術(shù)審評提供參考。
關(guān)鍵詞：第二類創(chuàng)面敷料 技術(shù)審評
皮膚作為人體最大的器官，在感知外界刺激、調(diào)節(jié)體溫、調(diào)控水分蒸發(fā)、保護體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機械性、化學性損害、抵御病原微生物的侵襲等過程中發(fā)揮著重要的作用[1]。當皮膚病變或者受到燒燙傷、機械性損傷時，會導致皮膚屏障功能受損，引起水分、蛋白質(zhì)流失、新陳代謝及免疫系統(tǒng)等相關(guān)問題。皮膚愈合一般需要三四周的時間，在自動愈合的過程中往往會形成瘢痕，嚴重影響美觀。創(chuàng)面敷料的使用，主要是通過對非慢性創(chuàng)面的覆蓋和護理，將創(chuàng)面與外界物理隔離，為創(chuàng)面愈合提供微環(huán)境，并阻止病原微生物的感染，同時可以輔助改善或預防病理性瘢痕的形成。1.創(chuàng)面敷料常見的類別
隨著現(xiàn)代醫(yī)學及材料科學的不斷發(fā)展，以及濕性傷口愈合理論的出現(xiàn)，創(chuàng)面敷料逐漸呈現(xiàn)功能化、多樣化。依據(jù)物理性狀不同，創(chuàng)面敷料可分為：創(chuàng)面敷貼（粘貼型、普通型）、粉末敷料、凝膠敷料、水膠體敷料、纖維敷料、泡沫敷料、液體膏狀敷料等[2]。 依據(jù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成不同，創(chuàng)面敷料可分為：①傳統(tǒng)型創(chuàng)面敷料：主要為紗布、棉墊、繃帶等，其吸收創(chuàng)面滲出液能力強，成本低，但對傷口無保濕作用，傷口愈合的過程中，肉芽組織易嵌入紗布網(wǎng)眼中，換藥時導致二次機械損傷。②化學合成敷料：常見的有水膠體敷料、凝膠敷料、泡沫敷料、纖維敷料等，此類敷料為傷口愈合提供了濕潤低氧環(huán)境，保證傷口滲出液不黏連創(chuàng)面，促進傷口愈合，避免二次機械損傷。③生物敷料：天然生物敷料包含同種自體皮、同種異體皮、異種皮；合成生物敷料主要為膠原敷料。此類敷料具有良好的生物相容性、可降解性、保濕性等特點。④復合型敷料：此類敷料是通過凍融、輻射交聯(lián)、化學交聯(lián)等方法，將聚乙烯醇、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷等高分子材料與海藻酸鹽、殼聚糖纖維、合成膠原等材料共混，制成復合敷料，通過調(diào)節(jié)組成比例，使合成敷料的保濕型、吸水性，阻隔性、生物相容性達到理想狀態(tài)。 2.創(chuàng)面敷料審評相關(guān)問題討論 2.1 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成及適用范圍企業(yè)申報產(chǎn)品中經(jīng)常出現(xiàn)含有抗菌成分、植物提取物、化學藥物、中藥等發(fā)揮藥理學作用的組成，以及適用范圍的描述不屬于醫(yī)療器械的作用范疇或者超出第二類器械范圍的情況，針對上述情況，提出以下建議：申報產(chǎn)品應符合《醫(yī)療器械分類目錄》[3]（國家總局2017 第104 號公告）、《醫(yī)療器械分類規(guī)則》以及國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標準管理中心發(fā)布的各分類界定通知文件[4]。第二類敷料創(chuàng)面敷料產(chǎn)品所含成分不應具有藥理學作用且所含成分不可被人體吸收；申報產(chǎn)品使用時不得接觸真皮深層及其以下組織、不用于防組織或器官黏連、只用于非慢性創(chuàng)面。
2.2 產(chǎn)品的分類原則及管理屬性第二類創(chuàng)面敷料主要通過物理覆蓋和屏障創(chuàng)面，吸收創(chuàng)面滲出液或向創(chuàng)面排出水分，對創(chuàng)面及其周圍皮膚進行護理。申報企業(yè)需要根據(jù)自身產(chǎn)品的作用機制，提交資料證明產(chǎn)品吸收創(chuàng)面滲出液或向創(chuàng)面排出水分的能力；對于形成物理保護膜的產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品成膜性的相關(guān)佐證資料。
針對企業(yè)申報產(chǎn)品中的分類問題，匯總為以下幾點：①不按照醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品：只用于完整皮膚，不用于創(chuàng)面的產(chǎn)品。如：由山茶油和水組成的皮膚保濕液，涂抹于完整皮膚上，利用山茶油不溶于水的性質(zhì)護理皮膚；也用于長期臥床患者，通過涂抹本產(chǎn)品起到潤滑皮膚、保濕作用；由浸潤過水、防腐劑、檸檬酸鈉、檸檬酸、葡萄糖酸鈉溶液的無紡布做成的皮膚清潔濕巾，一次性使用非無菌產(chǎn)品，主要用于在造口護理和失禁護理中清潔周圍完整皮膚，不用于創(chuàng)面[5]。②建議按照Ⅰ類醫(yī)療器械管理：間接接觸創(chuàng)面的產(chǎn)品。如：壓力繃帶通過捆綁到患者某個部位，對其施加壓縮力，間接作用于創(chuàng)面，一次性使用非無菌產(chǎn)品，用于加壓包扎，達到消除腔隙、臨時止血（非動脈止血）、保護手術(shù)切口等作用；由背襯和膠組成的醫(yī)用防水彈力膠帶，一次性使用非無菌產(chǎn)品，使用時，粘貼于完好皮膚，用于將敷料粘貼固定于創(chuàng)面或?qū)⑵渌t(yī)療器械固定到人體的特定部位，不與創(chuàng)面直接接觸，粘貼部位為完好皮膚[6]。③需按照藥械組合進行申報的產(chǎn)品：申報產(chǎn)品中含有發(fā)揮藥理作用的成分。如：由卡波姆、表皮生長因子、茶樹油、胡蘿卜提取物、緩沖鹽組成的創(chuàng)傷修復凝膠，為一次性使用無菌產(chǎn)品。產(chǎn)品一方面通過凝膠在創(chuàng)面表面形成一層凝膠膜，起物理屏障作用，隔離外界細菌對創(chuàng)面的感染；另一方面，表皮生長因子可刺激皮膚上皮細胞和成纖維細胞增殖，促進新生血管形成，皮膚創(chuàng)面愈合速度加快，縮短創(chuàng)面炎癥周期，其中表皮生長因子發(fā)揮了藥理學及免疫學作用。
由給凝膠器、羧甲基纖維素鈉凝膠組成的傷口愈合凝膠敷料，其中羧甲基纖維素鈉凝膠由羧甲基纖維素鈉、甘油、次沒食子酸鉍、明膠和純化水組成，一方面利用羧甲基纖維素鈉水凝膠吸收傷口滲出液，另一方面通過所含次沒食子酸鉍的收斂性，使受傷局部的微血管收縮，并降低血管的通透性，產(chǎn)生一定的止血作用和減少炎性滲出的作用，其中次沒食子酸鉍發(fā)揮了藥理學作用[5]。
2.3 產(chǎn)品的生物學特性研究生物學評價的目的是預測醫(yī)療器械與人體接觸的潛在危害性，依據(jù)現(xiàn)有的科學技術(shù)能力和水平，盡可能多的提供醫(yī)療器械在人體應用時的安全性信息，將不安全的風險降低到最低程度，目前生物學評價所依據(jù)的標準為ISO10993、GB/T16886系列標準以及《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》[7]（國食藥監(jiān)械[2007]345 號）。生物學評價需要考慮每種材料和最終產(chǎn)品所有潛在的生物學危害，但不是所有潛在危害都需進行生物學試驗，生物學試驗應考慮器械與人體接觸的性質(zhì)、特點、頻次、時間等因素。即使試驗結(jié)果為陰性也不能保證無生物學危害，還需要對器械在臨床使用中的非預期的不良反應或不良事件進行跟蹤觀察。生物學評價并不是某一個階段的工作，它貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期。
生物學試驗都應根據(jù)預期用途來選擇，且在符合實驗室質(zhì)量管理規(guī)范要求的專業(yè)實驗室中進行，在進行動物實驗之前，盡可能地先進行體外篩選試驗。需要說明的是生物學評價并不等同于生物學試驗，生物學試驗是生物學評價的一個重要手段。當出現(xiàn)以下情況時，需要考慮重新進行生物學評價：產(chǎn)品用于人體后出現(xiàn)不良反應；產(chǎn)品預期用途發(fā)生實質(zhì)性改變；產(chǎn)品的配方、工藝、滅菌等發(fā)生改變；制造產(chǎn)品所需要的材料來源發(fā)生變化。
2.4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究主要包括貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性。注冊申請人需證明在其規(guī)定的貯存運輸條件下，產(chǎn)品在貨架有效期內(nèi)滿足使用要求。部分企業(yè)在貨架有效期研究資料中只提交了產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗資料，但實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)，當加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準。貨架有效期研究可參考《中華人民共和國藥典》[8]（2020 版）四部 9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則、《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則（2022 年修訂版）》[9] 等進行。而貨架有效期的研究資料一般應包含試驗條件（溫度/濕度、運輸條件）、測試項目、判定標準、加速老化參數(shù)（如適用）、測試時間點、樣品型號規(guī)格、批次及樣本量、測試數(shù)據(jù)結(jié)果及分析、試驗結(jié)論等。
應當將產(chǎn)品使用穩(wěn)定性與貨架有效期研究進行區(qū)分，尤其是大規(guī)格、重復使用的產(chǎn)品，應考慮在正常使用情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性，使用穩(wěn)定性一般可在性能研究中開展驗證。
運輸穩(wěn)定性通常通過模擬運輸試驗進行，通過模擬運輸過程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動等，產(chǎn)品不會發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護產(chǎn)品的能力。經(jīng)過模擬試驗后，觀察包裝外觀是否有不可接受的異?，F(xiàn)象，測試產(chǎn)品性能功能是否符合要求，對于含液體的敷料產(chǎn)品，還需考慮低溫或凍融情況。
2.5 產(chǎn)品的臨床評價資料若申報產(chǎn)品屬于《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》[10（] 2021年第71 號）中的產(chǎn)品，申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料，和申報產(chǎn)品與已獲準境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比。關(guān)于已獲準注冊證的醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵性信息，部分企業(yè)未獲得主文檔授權(quán)，故大部分企業(yè)采用現(xiàn)行的國家標準或行業(yè)標準所要求的性能指標進行比對。
若無法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)審查指導原則》[11] 提交臨床評價資料。敷料類產(chǎn)品主要是通過同品種臨床評價路徑進行臨床評價，大部分企業(yè)只提交了申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械在適用范圍、技術(shù)特征的對比資料，缺少對同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)的收集、評估和分析。針對申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異部分，僅僅通過文獻資料佐證差異對安全性、有效性無影響，未提交充分的科學證據(jù)證明二者具有相同的安全有效性。
2.6 企業(yè)的質(zhì)量管理體系文件對于生產(chǎn)過程有凈化要求的，企業(yè)能提供有資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告，但大部分報告屬于數(shù)年前的，企業(yè)應該同時提交參照《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》[12]（YY0033-2000）標準進行的生產(chǎn)環(huán)境自測報告。
主要原材料的采購應來源于同一供應商，需要增加供應商或變更供應商時，申請人應當將新的原材料采購重新納入質(zhì)量管理體系，嚴格把控質(zhì)量標準及進貨檢驗，同時通過過程檢驗及成品的出廠前檢驗，確保原材料符合企業(yè)的質(zhì)量體系文件要求，建議企業(yè)提交最近一年度的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系年度自查報告。
3.小結(jié)從傳統(tǒng)敷料到生物敷料，再到復合型敷料，創(chuàng)面敷料的發(fā)展逐漸呈現(xiàn)多樣化和功能化。其主要功能有吸收創(chuàng)面滲出液或向創(chuàng)面排出水分、同時阻隔微生物定植，為創(chuàng)面愈合提供微環(huán)境。不僅可以縮短創(chuàng)面愈合的時間，同時也能輔助改善病理性疤痕形成。理想的創(chuàng)面敷料應該在具備良好的生物相容性的基礎(chǔ)上，能夠代替體表屏障，阻止微生物定植，透氧、保濕，維持創(chuàng)面愈合的微環(huán)境，并在創(chuàng)面愈合早期抑制疤痕形成。在滿足以上條件的情況下，滿足大規(guī)模生產(chǎn)，減輕企業(yè)及消費者的負擔。
申報企業(yè)應依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[13（] 2021年第121 號）的要求，參照《注輸、護理和防護器械通用名稱命名指導原則》[14] 第2 部分、《“注輸、護理和防護器械”相關(guān)產(chǎn)品臨床評價推薦路徑》[15] 及產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準、指導原則對申報產(chǎn)品全生命周期進行監(jiān)管，確保產(chǎn)品安全有效，滿足人民用械要求。
參考文獻略作者：牛丹 薛莉*
單位：山西省藥品審評中心（山西省醫(yī)藥與生命科學研究院） （山西 太原 030006）
本文著作權(quán)屬原創(chuàng)者所有，不代表本站立場。我們轉(zhuǎn)載此文出于傳播更多資訊之目的，如涉著作權(quán)事宜請聯(lián)系刪除。 2半島·BOB(中國)官方網(wǎng)站-BOB SPORTS!
技術(shù)熱線: 400-821-3409 Copyright ?2016 上海半島·BOB醫(yī)療器械股份有限公司 All Rights Reserved. 粵ICP備2022103396號
滬公網(wǎng)安備 31011402006508號
